Протигрибкові засоби (препарати) - SportWiki енциклопедія

Лікарські форми <правити> Амфотерицин В розчиняється у воді, тому для в / в введення його випускають в комплексі з дезоксихолатом натрію. Лікарська форма являє собою ліофілізований порошок, що містить 50 мг амфотерицину В, 41 мгдезоксіхолата натрію і невелика кількість фосфатного буфера. При розведенні порошку водою утворюється колоїдний розчин, в якому діаметр більшості частинок менше 0,4 мкм. Інфузійні системи з фільтрами, які не пропускають частинки діаметром більше 0,22 мкм, затримують значну частину препарату. При додаванні сольових розчинів відбувається агрегація частинок, і колоїдний розчин мутніє. Вводити помутнілий розчин не слід, оскільки сироваткова концентрація амфотерицину В при цьому дуже низька. N- і О-ацілірованная похідні амфотерицину В утворюють розчинні у воді солі, але ці препарати поки знаходяться у стадії розробки. Завдяки амфіфільних амфотерицину В були створені кілька ліпідних препаратів для в / в введення. У США продаються три таких препарату (Wong-Berin-ger et al., 1998). Перший з них -коллоідная суспензія амфотерицину В - містить еквімолярних кількості амфотерицину В і сульфату холестерину. Як і звичайний амфотерицин В, при розведенні водою вона утворює колоїдний розчин. Колоїдні частинки мають форму диска товщиною 4 нм і діаметром 115 нм. І у мишей, і у людини сироваткова концентрація амфотерицину В при введенні колоїдної суспензії набагато нижче, ніж при введенні звичайного амфотерицину В. У мишей, які отримували колоїдну суспензію амфотерицину В протягом 2 тижнів, від 41 до 80% введеного препарату виявляють у печінці. У подвійному сліпому клінічному випробуванні колоїдна суспензія амфотерицину В в дозі 4 мг / кг / добу частіше викликала озноб і гіпоксію (відповідно в 79,8 і 12% випадків), ніж звичайний амфотерицин В в дозі 0,8 мг / кг / добу (відповідно в 65,4 і 2,9% випадків); перший препарат довелося відмінити у 4,6% хворих, а другий - тільки у 0,9% (White et al., 1998). Гіпоксія виникала на тлі сильної пирогенной реакції. Щоб уникнути пірогенних реакцій рекомендовану дозу колоїдної суспензії (3-4 мг) слід вводити протягом 3-4 год і проводити премедикацію. особливо при перших инфузиях. Нефротоксичность колоїдної суспензії менше, ніж у звичайного амфотерицину В, і знижувати з цієї причини дозу доводиться рідко навіть у хворих, які перенесли трансплантацію кісткового мозку (Noskin et al., 1999). Достовірно оцінити ефективність колоїдної суспензії I амфотерицину В в жодному з проведених на сьогоднішній I день випробувань не вдалося. Її дозволено використовувати тільки у хворих інвазивним аспергиллезом при неефективності або непереносимості звичайного амфотерицину В, проте ці рекомендації засновані на результатах неслепих випробувань, в яких порівняння з іншими препаратами не проводилось. Інший ліпідний препарат - ліпосомний амфотерицин В - містить 50 мг амфотерицину В і 350 мг ліпідів (в молярному відношенні приблизно 1:10). Ліпідна частина препарату включає гідрогенізований соєвий лецитин (фосфатидилхолін), холестерин і дістеароілфосфатіділгліцерол в малярському відношенні 10: 5: 4. Ліпосомний амфотерицин В випускають у вигляді порошку. Перед застосуванням порошок розводять стерильною водою для ін'єкцій, після чого необхідну дозу розчиняють в 5% глюкози. В отриманому таким чином розчині діаметр частинок становить близько 80 нм. Біодоступність ліпосомного амфотерицину В приблизно така ж, як і у звичайного амфотерицину В, але перший можна вводити в більш високих дозах, тому що він краще переноситься. У печінці і селезінці ліпосомний препарат накопичується в більшій мірі, ніж звичайний амфотерицин В (de Marie et al., 1994). У 23 хворих, які отримували ліпосомний амфотерицин В в дозі 3 мг / кг / добу протягом 27 діб, рівень креатиніну сироватки збільшився в середньому лише на 34%; знизити дозу через нефро-токсичної дії довелося тільки в одного хворого (Coker et al., 1993). Ліпосомний препарат рідше, ніж звичайний амфотерицин В і ліпідний комплекс амфотерицину В (див. Нижче), викликає ураження нирок, гіпокаліємію і реакції на введення - лихоманку, озноб, гіпоксію, артеріальну гіпо- та гіпертонію (Walsh et al., 1999). В окремих випадках, зазвичай при введенні перших декількох доз, виникають біль у спині, животі або грудей (Johnson et al., 1998). Повідомлялося про анафілактичний шок. За деякими винятками (Walsh et al., 1999; Prentice et al., 1997; Kelsey et al., 1999), дані про ефективність ліпосомного амфотерицину В отримані в неслепих випробуваннях, в які його не порівнювали з іншими препарату-ми. Порівняння ліпосомного і звичайного амфотерицину В проводили у двох сліпих випробуваннях у хворих з нейтропенією і лихоманкою (Walsh et al., 1999; Prentice et al., 1997). Результати лікування в обох групах виявилися приблизно однаковими Отримані дані дозволяють порівняти безпеку ліпосомного і звичайного амфотерицину В. Однак зробити висновків їх порівняльної ефективності неможливо, оскільки не вдалося кількісно оцінити ефективність препаратів. Грибкові інфекції в цих випробуваннях виникали настільки рідко, що використовувати їх частоту як показник ефективності лікування виявилося неможливо; крім того, дози звичайного амфотерицину В часто були нижче стандартних. Ліпосомний амфотерицин В в дозі 3 мг / кг / добу дозволено застосовувати в якості емпіричної терапії у хворих з нейтропенією і лихоманкою при неефективності антибактеріальних засобів, а також в якості резервного засобу при аспергиллезе, криптококозі і кандидозі (у дозі 3-5 мг / кг / добу). Крім того, цей препарат ефективний при вісцеральний лейшманіоз (в дозі 3 ~ 4 мг / кг / добу). Перші інфузії повинні тривати не менше 2 год. При гарній переносимості час введення можна скоротити до 1 ч. Окремі хворі переносять дози до 10 мг / кг, однак у собак препарат виявився високотоксичним в дозі 8 мг / кг (Bekerskyetal., 1999). Ще один ліпідний препарат - ліпідний комплекс амфотерицину В - містить дімірістоілфосфатіділхолін та ді-мірістоілфосфатіділгліцерол у співвідношенні 7: 3. Ставлення молярних концентрацій амфотерицину В і ліпідів становить приблизно 35%. Ліпіди і амфотерицин В утворюють стрічкоподібні комплекси розміром від 1,6 до 11 мкм. Біодоступність ліпідного комплексу набагато нижче, ніж у звичайного амфотерицину В. Згідно неопублікованим даними, для досягнення рівних сироваткових концентрацій доза ліпідного комплексу амфотерицину В повинна бути в 5 разів вище дози звичайного препарату. За даними неслепих випробувань, в яких ліпідний комплекс амфотерицину В не порівнювали з іншими препаратами, він ефективний при багатьох грибкових інфекціях, за винятком, мабуть, криптококового менінгіту (Walsh etal., 1998; Wingard, 1997; Sharkey et al., 1996). За частотою нефротоксичної дії і реакцій на введення (лихоманка, озноб, гіпоксія, артеріальна гіпер- та гіпотонія) ліпідний комплекс амфотерицину В займає проміжне місце між ліпосомного амфотерицином В і звичайним амфо-теріціном В (в комплексі з дезоксихолатом натрію). Ліпідний комплекс амфотерицину В призначають у дозі 5 мг / кг в / в 1 раз на добу. Препарат вводять в 5% глюкозі протягом 2 ч. Ліпідний комплекс амфотерицину В застосовують в якості резервного засобу при глибоких мікозах. Звичайний амфотерицин В (в комплексі з дезоксихолатом натрію) можна змішувати з 20% жирової емульсією. Що відбувається при цьому - агрегація комплексів або зв'язування амфотерицину В з ліпідами емульсії, - не відомо. При введенні в дозі I мг / кг нефротоксичність суміші нижче, ніж у чистого амфотерицину В в комплексі з дезоксихолатом натрію, проте є думка, що сироваткова концентрація амфотерицину В і ефективність лікування при цьому теж виявляються нижче (Chavanet et al., 1992). В / в введення амфотерицину В в суміші з жировою емульсією не схвалив ФДА. Застосування ліпідних препаратів амфотерицину В пов'язане з рядом проблем, як фінансових, так і медичних. Коштують ці лікарські форми в 20-50 разів дорожче звичайного амфотерицину В, що зводить нанівець економічну вигідність лікування. У той же час питання про їх відносної ефективності залишається відкритим. Вибираючи лікарську форму амфотерицину В, необхідно зважити, що важливіше: підтверджена ефективність звичайного амфотерицину В або низька нефротоксичність ліпідних препаратів. Слід пам'ятати, що в деяких випадках амфотерицин В може спровокувати важку ниркову недостатність, що не тільки ускладнює стан хворого, але і значно здорожує медичну помошь (Wingard et al., 1999). === Противогрибковая активність === Амфотерицин В ефективний при інфекціях , викликаних Candida spp., Cryptococcus neoformans, Blastomyces dermatitidis, Histoplasma capsulatum, Sporothrixschen-ckii, Coccidioides immitis, Paracoccidioides brasiliensis, Aspergillus spp-, Penicillium marneffei і збудниками мукороз. Деякі штами Candida lusitaniae помірно стійкі до цього препарату. Крім того, амфотерицин В володіє деякою активністю щодо найпростіших - Leishmania braziliensis і Naegleria fowleri. На бактерії препарат не діє. Механізм дії <правити> Протигрибковий дію амфотерицину В, принаймні частково, обумовлено зв'язуванням препарату зі стеролів клітинної мембрани гриба, в основному з ергостерину. При цьому проникність мембрани сильно підвищується: утворюються пори, через які відбувається витік дрібних молекул. Крім того, in vitro амфотерицин В пошкоджує клітини гриба за рахунок вільнорадикального окислення. Стійкість до амфотерицину В. У отриманих in vitro мутантів, стійких до ністатину і амфотерицину В, ергостерин замішаний іншими стеролів, його попередниками. В ході лікування стійкість до амфотерицину В розвивається рідко, тому залишається неясним, чи зберігають такі мутанти життєздатність in vivo. У деяких випадках стійкість, можливо, обумовлена ??низькою проникністю клітинної стінки грибів для амфотерицину В; непрямим підтвердженням тому служить більш висока чутливість до нього протопластов, фармакокінетика. Всі препарати амфотерицину В майже не всмоктуються в ШКТ. При щоденному в / в введенні звичайного амфотерицину В в дозі 0,5 мг / кг / добу сироваткова концентрація препарату відразу після інфузії становить 1 - 1,5 мкг / мл, а через 24 год падає до 0,5- 1 мкг / мл. У крові амфотерицин В звільняється з комплексу з дезоксихолатом натрію, після чого на 90% зв'язується з білками плазми, в основному з апопротеинами ЛПНЩ. При щоденному введенні приблизно 2-5% кожної дози виділяються з сечею. У хворих з відсутніми нирками і у хворих, які перебувають на гемодіалізі, динаміка елімінації амфотерицину В не змінюється. Про вплив захворювань печінки і жовчних шляхів на метаболізм препарату нічого не відомо. При екстракції амфотерицину В метанолом з тканин (на аутопсії) отримують не менше третини введеної за час лікування дози; найбільше препарату міститься в печінці і селезінці, дещо менше - в нирках і легенях. При введенні звичайного амфотерицину В рівні препарату в плевральному та перитонеальному випоті, синовіальної рідини і водянистою волозі складають окало двох третин від мінімальної сироватковоїконцентрації. У СМЖ, склоподібне тіло і, в нормі, в навколоплідні води амфотерицин В проникає погано. За рахунок значного накопичення в тканинах препарат елімінується у дві фази з кінцевим Т1 / 2 близько 15 діб. Застосування <правити> Стандартна доза звичайного амфотерицину В становить 0,5-0,6 мг / кг / добу. Препарат вводять в 5% глюкозі протягом 4ч. При кандидозної езофагіті ефективні дози 0,15- 0,2 мг / кг / добу. При швидкопрогресуючому мукороз і инвазивном аспергиллезе призначають 1 -1,2 мг / кг / добу до тих пір, поки розвиток хвороби не вдасться призупинити. Введення подвійних доз через день зручніше, але не безпечніше і тому використовується рідко. Від колишніх рекомендацій захищати флакон від світла зараз відмовилися. Тривалість інфузії можна скоротити до 1 год, однак при цьому в перші 5-7 діб лікування підвищується ризик пірогенних реакцій. При кокцідіоідозном менінгіті амфотерицин В в комплексі з дезоксихолатом натрію вводять інтратекально (ендолюмбально, в мозжечково-мозкову цистерну або в бічні шлуночки). Починають з дози 0,05-0,1 мг 3 рази на тиждень; з урахуванням переносимості дозу поступово збільшують до 0,5 мг, після чого переходять на введення 2 рази на тиждень. Поширені побічні ефекти - лихоманка і головний біль; для їх зменшення інтратекально вводять 10-15 мг гідрокортизону. Можливі й більш важкі, хоча і не настільки часті, ускладнення; їх природа залежить від місця введення. При внутрішньосуглобове введення і додаванні в діалізірующей розчин амфотерицин В зазвичай викликає місцеве подразнення і біль. При грибковому ендофтальміте ефективні внутріочні ін'єкції, які проводять після вітреоектоміі з доступом через плоску частину війкового тіла. При мукороз, инвазивном аспергиллезе, висцеральном споротрихозі, криптококозі, а також при глибоких мікозах, спричинених Fusariumspp., Altemariaspp., Trichosporonbeigelii і Penicillium marneffei, в / в введення амфотерицину В - метод вибору. При північноамериканському бластомікозі, гістоплазмозі, кок-цідіоідозе і паракокцідіоідозі ефективні триазоли і ними-дазола, але при швидкопрогресуючих інфекціях, ослабленому імунітеті або залученні ЦНС перевагу віддають амфотерицину В. Крім того, амфотерицин В (звичайний або ліпосомний) застосовують у хворих з тяжкою нейтропенією і лихоманкою при неефективності антибіотиків широкого спектру дії. Хворим на СНІД амфотерицин В (1 раз на тиждень) призначають для профілактики рецидивів криптококозу і гістоплазмозу. При кандидозної циститі сечовий міхур зрошують розчином амфотерицину В (50 мкг / мл) у стерильній воді. Однак якщо сечовий катетер не вилучений або великий обсяг залишкової сечі, часто виникають рецидиви. Інгаляції амфотерицину В (при грибковому ураженні легенів) і закопування препарату в ніс (для профілактики аспергиллеза при нейтропенії) неефективні. Місцево амфотерицин В використовують тільки при кандидозі шкіри (див. Нижче). Побічні ефекти <правити> При в / у введенні звичайного амфотерицину В часто виникають лихоманка і озноб. Можливі гіпервентиляція, стридор і помірна артеріальна гіпотонія; бронхоспазм і анафілактична реакція рідкісні. Так як пирогенная реакція супроводжується зростанням метаболічних потреб, при захворюваннях серця і легенів можуть розвинутися гіпоксія і артеріальна гіпотонія. Тому при серцевої і дихальної недостатності спочатку вводять пробну дозу (1 мг), після чого не менш 2 ч спостерігають за хворим і лише потім вводять терапевтичну дозу. Пірогенна реакція зазвичай проходить самостійно протягом 30-45 хв, для її скорочення можна призначити петідін. Премедикация парацетамолом або введення на початку інфузії гідрокортизону гемисукцината в дозі 0,7 мг / кг в / в послаблюють лихоманку і озноб. При наступних введеннях пирогенная реакція зменшується. У хворих, які отримують глюкокортикоїди, і дітей вона виникає рідше. У 80% хворих, яким амфотерицин В призначають з приводу глибоких мікозів, розвивається азотемія (Carlson and Condon, 1994). Ступінь ураження нирок залежить від дози і посилюється при призначенні інших нефротоксичних препаратів. На гістологічному рівні стійкі зміни в ниркових канальцях виникають навіть при короткому курсі лікування, проте в відсутність хвороб нирок необоротна ниркова недостатність розвивається рідко, якщо загальна доза не перевищує 3-4 г (для дорослих). Під час терапії і протягом декількох тижнів після неї можуть спостерігатися нирковий канальцевий ацидоз і втрати калію і магнію з сечею. При тривалому лікуванні третина хворих потребує препаратах калію. У щурів в основі нефротоксичної дії амфотерицину В лежить збільшення опору ниркових судин (Tolins and Raji, 1988). У людини і експериментальних тварин введення розчину хлориду натрію знижує нефротоксичність амфотерицину В; цей ефект розвивається навіть при достатньому споживанні рідини і солі, а отже, не обумовлений компенсацією дефіциту натрію і води. У той день, коли планується введення амфотерицину В, рекомендується призначати 1 л фізіологічного розчину, якщо хворий не отримує цей обсяг у складі інших інфузійних розчинів і добре переносить сольову навантаження (Branch, 1988). Досить часто амфотерицин В викликає нормоцитарну гіпохромною анемію; в одному дослідженні гематокрит знизився в середньому до 27%. Можливо, анемія обумовлена ??пригніченням синтезу еритропоетину. При низькому рівні цієї речовини в крові ефективний рекомбінантний еритропоетин. Після скасування амфотерицину В анемія поступово зникає. Інші поширені побічні ефекти - головний біль, нудота, блювання, нездужання, зниження ваги, флебіт (при введенні в периферичну вену). Є дані про викликаної амфотерицином В енцефалопатії (Balmaceda and Walker, 1994). Зрідка спостерігаються тромбоцитопенія і незначна лейкопенія. Гепатотоксичность препарату не доведена. Фторцітозін <правити> Хімічні властивості <правити> Фторцітозін - фторований піримідин. близький за будовою до фторурацилу і фторурідіну. Структурна формула фторцітозіна наступна: