Андрогени - чоловічі гормони, препарати, ефекти - SportWiki енциклопедія

Секреція тестостерону також відбувається імпульсно і в основному вдень. Його концентрація максимальна в 8:00 і мінімальна в 20:00. З віком ранкова концентрація тестостерону знижується (Bremner et al., 1983). У жінок Л Г викликає вироблення тестостерону в жовтому тілі, образующемся на місці фолікула після овуляції. Однак у нормі основними інгібіторами секреції ЛГ у жінок служать естрадіол і прогестерон, а не тестостерон. У крові близько 2% тестостерону знаходиться у вільній формі, 40% міцно утримується глобуліном, що зв'язує статеві гормони, а решті тестостерон неміцно пов'язаний з альбуміном. Метаболізм <правити> Тестостерон надає різноманітне дію на багато тканини. Одна з причин такого розмаїття - перетворення тестостерону в два інших стероїдних гормону, дигідротестостерон і естрадіол (рис. 59.3). Одні ефекти тестостерон викликає сам, інші надає дигідротестостерон, треті - естрадіол. Необоротне відновлення тестостерону в дигідротестостерон каталізується 5а-редуктазою. Обидва гормону активують одні й ті ж андрогенові рецептори, але дигідротестостерон має більшу спорідненість до рецепторів (Wilbert et al., 1983) і сильніше впливає на експресію генів (Deslypere et al., 1992). Перетворюючись на дигідротестостерон в тканинах, що містять 5а-редукгазу, тестостерон може чинити на них додатковий вплив. Описано два типи 5а-редуктази: тип 1 (головним чином у печінці та екстрагенітальних ділянках шкіри) і тип 11 (в сечових шляхах і статевих органах у чоловіків, а також у шкірі зовнішніх статевих органів у чоловіків і жінок). Дія дигидротестостерона на ці тканини описано нижче. Ароматаза, що міститься в багатьох тканинах, особливо в печінці і жировій клітковині, необоротно перетворює тестостерон в естрадіол. У чоловіків цим шляхом утворюється 75% естрадіолу; решта виробляється безпосередньо в яєчках, можливо, клітинами Лейдіга (Mac Donald et al., 1979). Дія тестостерону, пов'язане, як передбачається, з перетворенням в естрадіол, описано нижче. Тестостерон інактивується в печінці з утворенням андростерона і етіохоланолону (рис. 59.3). Дигідротестостерон перетворюється на андростерон, андростандіон і андростандіол. Фізіологічні ефекти і механізми дії <правити> Ефекти тестостерону залежать від того, на які рецептори він діє, а також від тканини і від віку людини. Тестостерон надає як андрогенну дію, зв'язуючись з андрогенові рецепторами безпосередньо або після перетворення в дигідротестостерон, так і естрогенну, шляхом перетворення в естрадіол і активації естрогенових рецепторів (рис. 59.4). Дія на андрогенові рецептори. Тестостерон і дигідротестостерон стимулюють одні й ті ж андрогенові рецептори (рис. 59.5), які відносяться до групи внутрішньоклітинних рецепторів, що включає також рецептори стероїдних гормонів, тиреоїдних гормонів, кальцитріолу, ретиноидов і ряд рецепторів з невідомими лигандами. Тестостерон і дигідротестостерон взаємодіють з рецепторним доменом рецептора, що дозволяє гормон-рецепторного комплексу допомогою ДНК-зв'язуючого домену зв'язуватися з певними генами. Гормон-рецепторний комплекс діє як фактор транскрипції, посилюючи експресію цих генів (Brinkmann and Trapman, 2000). Лише в останні роки з'явилися дані про причини різноманітності ефектів андрогенів в різних тканинах. Одна з них - понад високу спорідненість дигидротестостерона до андрогенові рецепторам в порівнянні з тестостероном (Deslypere et al., 1992; Wilbert et al., 1983). Нещодавно був описаний і інший механізм, пов'язаний з факторами транскрипції (коактіваторамі і корепрессора), специфічними для різних тканин. Новонароджені. Значення підвищеній секреції тестостерону в перші місяці життя не відомо. Пубертатний період. У чоловіків цей період починається приблизно в 12 років з підвищення секреції гонадоліберину в гіпоталамусі. Це підсилює вироблення гонадотропними клітинами ФСГ і ЛГ, які сприяють зростанню яєчок. Збільшення яєчок служить першою ознакою статевого дозрівання. Посилений синтез тестостерону поряд з дією ФСГ на клітини Сертолі стимулює розвиток звивистих сім'яних канальців в яких і утворюються сперматозоїди. Підвищення концентрації тестостерону в крові одночасно впливає на багато тканини, але зміни в більшості з них відбуваються поступово, протягом декількох років. Збільшуються довжина й товщина статевого члена, з'являються складки мошонки, передміхурова залоза починає виділяти секрет, що входить до складу сперми. Зростає вироблення шкірного сала, шкіра стає більш грубою і жирної, що сприяє розвитку вугрів. З'являються волосся в пахвових западинах, на лобку, потім на гомілках і нарешті на інших частинах тіла і на обличчі. Розвиток оволосіння може зайняти близько 10 років, його завершення каже про закінчення пубертатного періоду. Підвищуються маса і сила м'язів, особливо м'язів плечового пояса, стоншується підшкірна клітковина. Швидше подовжуються трубчасті кістки, що веди до загального прискоренню зростання, проте епіфізарні зони росту поступово закриваються, через що зростання сповільнюється і в підсумку припиняється. Одночасно товщають кістки. В результаті підвищення маси м'язів і кісткової тканини помітно збільшується вага. Посилюється еритропоез, і концентрація гемоглобіну у чоловіків стає вище, ніж у хлопчиків і женшін. Товщають хрящі гортані і знижується голос. Розвивається статевий потяг. Підвищення концентрації тестостерону в пубертатному періоді відбивається і на нервовій діяльності: чоловіки зазвичай краще орієнтуються в просторі, і їх поведінка в ряді відносин відрізняється від поведінки жінок, зокрема чоловіки агресивніші. Зрілий вік. У молодому і середньому віці як сироваткова концентрація тестостерону, так і характерні риси дорослого чоловіка майже не змінюються. Однак поступово розвивається андрогенетическая алопеція, що починається з появи залисин і випадіння волосся на тімені. Набагато більшу медичне значення мають зміни в передміхуровій залозі. По-перше, у всіх чоловіків в тій чи іншій мірі розвивається аденома передміхурової залози. Іноді це призводить до здавлення сечовипускального каналу і порушення відтоку сечі. Поява аденоми пов'язано з перетворенням тестостерону в ді гідротестостерон в клітинах передміхурової залози під дією 5а-редуктази типу II (Wilson, 1980). Один із сучасних підходів до лікування аденоми передміхурової залози заснований на інгібуванні цього ферменту (Mc Connell et al .. 1998), як описано нижче. По-друге, може розвинутися рак передміхурової залози. Хоча прямих доказів етіологічної ролі тестостерону немає, пухлина є гормонально-залежною, принаймні частково і протягом якогось часу. У зв'язку з цим при мета-стазіруюшем раку передміхурової залози прагнуть знизити концентрацію тестостерону (Huggins and Hodges, 1941; Iversen et al., 1990). Літній вік. З віком сироваткова концентрація тестостерону поступово падає (рис. 59.2), в той же час зростає концентрація глобуліну, що зв'язує статеві гормони. До 80 років загальна концентрація тестостерону становить близько 85%, а концентрація вільного тестостерону - лише близько 40% відповідних концентрацій у 20 років (Purifoy et al., 1981; Deslypereand Vermeulen, 1984). З падінням концентрації тестостерону можуть бути пов'язані такі вікові зміни, як зменшення працездатності, статевого потягу, м'язової маси (Forbes, 1976) і сили (Murray et al., 1980), а також щільності кісткової тканини (Riggs etal., 1982). На цю залежність вказують схожі зміни при гіпогонадизмі у молодих чоловіків (див. Нижче). Дефіцит андрогенів <правити> Наслідки дефіциту андрогенів залежать від ступеня дефіциту і віку, в якому він виник. Внутрішньоутробний період. У I триместрі вагітності дефіцит тестостерону у плода веде до неповної статевої диференціювання. Причиною дефіциту тестостерону можуть бути тільки зміни в яєчках (наприклад, недостатність 17а-гідроксилази): брак ЛГ при хворобах гіпофіза або гіпоталамуса на цій стадії розвитку не приводить до дефіциту тестостерону, оскільки спочатку секрецію тестостерону клітинами Лейдіга регулює ХГ. У відсутність тестостерону формуються зовнішні жіночі статеві органи; в менш важких випадках відбувається неповна вирилизация і розвиваються зовнішні статеві органи проміжного типу, їх будова залежить від рівня тестостерону. Порушується і диференціювання вольфових проток в семявиносящіе протоки і насінні бульбашки, в той же час секретується яєчками фактор регресії Мюллерова проток не дозволяє їм розвиватися в жіночі статеві органи. Подібні зміни відбуваються і при нормальній секреції тестостерону, якщо його активність знижена внаслідок дефекту андрогенового рецепторів або недостатності 5а-редуктази. Зустрічаються різні дефекти андрогенового рецепторів. У найбільш важких випадках рецептор повністю неактивний, і спостерігається тестикулярная фемінізація з розвитком зовнішніх жіночих статевих органів. У середньотяжких випадках відбувається їх неповна вирилизация; в легких випадках порушується лише сперматогенез у дорослих (Mc Phaul and Griffin, 1999). Недостатність 5а-редуктази супроводжується неповної вірилізацією зовнішніх статевих органів при нормальному розвитку внутрішніх, так як останнє залежить від самого тестостерону (Wilson et al., 1993). Дефіцит тестостерону в III триместрі вагітності через хвороби яєчок або дефіциту ЛГ у плода веде до двох порушень. По-перше, не відбувається нормального росту статевого члена і виникає мікропенія. Вона часто спостерігається у хлопчиків з дефіцитом Л Г, викликаним порушенням синтезу гонадолиберина. По-друге, яєчка не опускаються в мошонку, тобто виникає крипторхізм; цей стан також нерідко спостерігається при дефіциті Л Г. Пубертатний період. Якщо у хлопчика у внутрішньоутробному періоді тестостерон синтезується нормально, а його дефіцит виникає до настання пубертатного періоду, то спостерігається затримка статевого розвитку. Залежно від ступеня дефіциту в тій чи іншій мірі сповільнюються описані вище зміни зовнішніх статевих органів, оволосіння, м'язової маси, голосу і поведінки. Крім того, при нормальній секреції СТГ на тлі нестачі тестостерону в пубертатному віці запізнюється закриття епіфізарних зон росту, що веде до надмірного подовження трубчастих кісток і непропорційного зростання рук і ніг відносно тулуба, через що статура стає євнухоїдний. Нарешті, розростається залозиста тканина молочних залоз і виникає гінекомастія. Зрілий вік. Якщо дефіцит тестостерону виникає після завершення статевого розвитку, відбувається зворотний розвиток вторинних статевих ознак, причому вираженість цього процесу залежить від ступеня і тривалості дефіциту. У важких випадках вже через 1-2 тижні спостерігається зниження статевого потягу і працездатності, інші симптоми розвиваються повільніше. Зниження м'язової маси і сили в середньому відбувається вже через кілька місяців, але для появи помітних змін в окремих хворих потрібні роки. Протягом декількох місяців відбувається істотне зниження гематокриту і концентрації гемоглобіну. Двухфотонная рентгенівська абсорбціометрія здатна виявити зниження щільності кісткової тканини вже через 2 роки, хоча ризик переломів підвищується лише через багато років. Зменшення оволосіння за чоловічим типом також відбувається поступово, протягом багатьох років. Дефіцит андрогенів у жінок зменшує лобковое та / 1 пахвове оволосіння, але це стає помітним лише через кілька років. У жінок андрогени, можливо, виконують й інші важливі функції, втрачаються в їх відсутність (особливо при одночасному дефіциті яєчникових і надниркових андрогенів на тлі апітуітарізма). Зараз розробляються препарати тестостерону, які можуть підтримувати фізіологічну концентрацію цього гормону у жінок. Застосування цих препаратів дозволить дізнатися, наскільки замісна терапія тестостероном при дефіциті андрогенів у жінок здатна підвищити статевий потяг, масу і силу м'язів, щільність кісткової тканини і працездатність. Препарати андрогенів <правити> При прийомі всередину тестостерон неефективний: він добре всмоктується, але швидко інактивується в печінці. Тому при гіпогонадизмі для підтримки нормальної сироватковоїконцентрації тестостерону препарат довелося б приймати занадто часто і в дуже високих дозах. Відповідно, більшість препаратів андрогенів мають структуру, що перешкоджає їх швидкого руйнування в печінці. Крім того, ведеться пошук препаратів, що мають більш виборчим дією. Ефіри тестостерону <правити> Етерифікація 17? -гідроксільной Групи тестостерону ще більше збільшує його липофильность. Для лікування гіпогонадизму тестостерону енантат або ципионат (рис. 59.6), розчинений у маслі, вводять в / м кожні 2-4 тижні. В організмі ефір гідролізується; в перші дні після ін'єкції сироваткова концентрація тестостерону перевищує норму, але перед черговою ін'єкцією опускається до її нижньої межі (Snyder and Lawrence, 1980) (рис. 59.7). Спроби зробити ін'єкції більш рідкісними за рахунок збільшення дози ведуть до великих коливань концентрації і зниження ефективності. Тестостерону ундеканоат (рис. 59.6), розчинений у маслі, при прийомі всередину всмоктується в лімфу, минаючи портальний кровотік. Препарат застосовують також в / м; при цьому постійна сироваткова концентрація тестостерону підтримується протягом місяця (Zhang et al., 1998). У США тестостерону ундеканоат не застосовують. 17-алкіландрогени. У 1950-х рр. було встановлено, що додавання 17-алкильной групи (рис. 59.6) підвищує стійкість тестостерону до руйнування в печінці і такі сполуки мають андрогенної активністю при прийомі всередину. Проте їх активність нижча, ніж у тестостерону, і в той же час вони володіють не властивою тестостерону гепатотоксичностью (Petera et al., 1962; Саbasso, 1994). Препарати андрогенів для зовнішнього застосування <правити> Інша можливість уникнути інактивації вводиться тестостерону - це використання пластиру, з якого незмінений гормон повільно всмоктується через шкіру. Щоденне наклеювання пластиру дозволяє зменшити коливання концентрації тестостерону в порівнянні з в / м введенням його ефірів. Перші такі пластирі наклеювалися на шкіру мошонки (Findlay et al., 1989). Тут шкіра настільки тонка, що тестостерон всмоктується в достатній кількості і без додавання речовин, що полегшують всмоктування. Потім були розроблені пластирі, що містять такі речовини, завдяки чому ці пластирі можна було наклеювати на інші ділянки шкіри (Yu et al., 1997; Dobs et al., 1999). Нещодавно створений препарат тестостерону у вигляді водно-спиртового гелю (Wang et al., 2000). Всі ці препарати наносять 1 раз на добу, що забезпечує нормальну концентрацію тестостерону у більшості хворих гіпогонадизмом (рис. 59.7). Пошук виборчих андрогенів <правити> Алкіландрогени <правити> Півстоліття тому велися роботи по синтезу аналогів тестостерону з переважанням анаболической активності над андрогенної. Здавалося, ряд речовин володів такими властивостями, оскільки у щурів вони надавали більший вплив на м'яз, що піднімає задній прохід, ніж на передній відділ передміхурової залози (Hershberger and Meyer, 1953). Ці речовини назвали анаболічними стероїдами, більшість з них було 17-алкіландрогенамі. Проте жоден з них не показав бажаної вибірковості у людей. Проте анаболічні стероїди широко застосовуються спортсменами як допінг (див. Нижче). Особливість іншого алкіландрогена, 7а-метил-19-нортестостерона, - стійкість до дії 5а-редуктази (Kumar et al., 1992). Виборчі модулятори андрогенового рецепторів. Створення виборчих модуляторів естрогенових рецепторів (тамоксифена, ралоксифена), що активують естрогенові рецептори в одних тканинах і блокуючих в інших, стимулювало розробку аналогічних модуляторів андрогенового рецепторів (Negro-Vilar, 1999). Втім, вибірковість ралоксифена, мабуть, пов'язана з великим спорідненістю до однієї ізоформи естрогенових рецепторів, що переважає в кістках і в міокарді, і меншим спорідненістю до іншої форми, характерної для молочної залози і ендометрію. Оскільки виявлена ??лише одна форма андрогенового рецепторів, виборче дію на них повинне бути засноване на тканинній специфічності коактіваторов і корепрессоров - білків, що регулюють вплив внутрішньоклітинних рецепторів на транскрипцію генів-мішеней (Moilanen et al., 1999). Отримано група хінолінів з виборчою андрогенної активністю (Zhi et al., 1999). Див. Також: SARMs (селективні модулятори андрогенних рецепторів) Застосування андрогенів <правити> Очевидне показання до призначення андрогенів - дефіцит тестостерону (гіпогонадизм) у чоловіків. Андрогени застосовують і в інших випадках; ймовірно, в майбутньому з'являться нові показання до їх призначення. Гіпогонадизм у чоловіків. При дефіциті тестостерону призначають будь-який з описаних вище препаратів тестостерону для зовнішнього застосування або ефіри тестостерону. У підлітків і літніх необхідно особливо ретельно стежити за ефективністю та безпекою лікування. Препарати. Ефективність. Набряк Квінке.