Хвороба Паркінсона (препарати) - SportWiki енциклопедія

Як вже говорилося, хвороба Паркінсона обумовлена ??загибеллю дофамінергічних нейронів компактної частини чорної субстанції, що посилають импульсацию до стріатума (хвостатому ядру і шкаралупі). Першими кроками до вивчення патогенезу цієї хвороби з'явилися класичні нейрохимические дослідження 1950- 1960-х рр. Було показано, що при хворобі Паркінсона вміст дофаміну в стриатуме зменшується більш ніж на 80% і одночасно знижується число нейронів чорної субстанції. Було висловлено припущення, що компенсувати загибель цих нейронів можна відшкодуванням дофаміну (Cotzias et al., 1969; Homykiewicz, 1973). Ці спостереження послужили поштовхом до активного вивчення метаболізму і фізіологічних функцій дофаміну, в тому числі того, яким чином його дефіцит призводить до проявів хвороби Паркінсона. Так з'явилася модель організації стриопаллидарной системи, яка в даний час визнається неповною, але все ще не втратила свого значення. Опис до рис. 22.3. Дофамінергічний синапс. Синтез дофаміну в нервових закінченнях відбувається в два етапи: з тирозину під дією тирозингідроксилази утворюється ДОФА, а з нього під дією декарбоксилази ароматичних L-амінокислот - дофамін. Потім дофамін транспортується в синаптичні пухирці за допомогою білка-переносника. Деполяризація пресинаптического закінчення і надходження в нього Са2 + призводять до вивільнення дофаміну, і він діє на постсинаптичні дофамінові рецептори. У головному мозку є кілька типів дофамінових рецепторів, у зв'язку з чим на різні нейрони дофамін може впливати по-різному. Це суттєво для функціонування багатьох нейронних контурів. Інактивація дофаміну здійснюється шляхом зворотного захоплення або послідовного руйнування під дією КОМТ і МАО. ГВК - гомованіліновой кислота, ТАК - дофамін, ДАЛА - декарбоксилаза ароматичних L-амінокислот, ДОФУК - 3,4-дігідроксіфенілуксусная кислота, 3-МТ - 3-ме-токсітірамін, П - переносник дофаміну, D - дофамінові рецептори. Синтез, вивільнення і розпад дофаміну <правити> Малюнок 22.6. Організація стриопаллидарной системи (докладніше див. У тексті). ВП / ВЛ - вентральне переднє і Вентра-латеральное ядра таламуса, ЛБШ - латеральний блідий шар, МБШ - медіальний блідий шар, СТР - стриатум, СТЯ - субталамическое ядро, ЧСкч - компактна частина чорної субстанції, ЧСсч - сітчаста частина чорної субстанції. Як вже говорилося, безліч робіт було присвячено ролі зниження дофаминергической посилки до нейронів стріатума в проявах хвороби Паркінсона (Albin et al., 1989; Mink and Thach, 1993; Wich-mann and De Long, 1993). Головною функцією стриопаллидарной системи можна вважати корекцію команд, що надходять від кори головного мозку до спінальним мотонейронам. Вхідний відділ стриопаллидарной системи - це стриатум. Він отримує збуджуючі глутаматергіческой входи від багатьох зон кори, а більшість його нейронів, в свою чергу, посилають волокна до інших структур стриопаллидарной системи. Ці нейрони об'єднуються за допомогою нечисленних, але грають важливу роль вставних нейронів (вони не посилають волокон за межі стріатума). Медіаторами вставних нейронів є ацетилхолін і нейропептиди. Вихідними відділами стриопаллидарной системи служать сітчаста частина чорної субстанції і медіальний блідий кулю. Від них йдуть гальмівні ГАМКергіческіе волокна до вентролатерального і вентральному переднього ядер таламуса, а ті, в свою чергу, роблять збуджуючі впливу на кору. Стріатум управляє вихідними відділами через прямий і непрямий шляху. Прямий шлях йде безпосередньо до вихідних відділам і утворений ГАМКергіческіх волокнами; отже, активація прямого шляху призводить до растормаживанию збудливих впливів таламуса на кору. Непрямий шлях представлений трьома ланками: від стріатума до латерального блідому кулі, від латерального блідої кулі - до субталамічного ядру і від субталамічного ядра - до сітчастої частини чорної субстанції і медіального блідому кулі. Перші дві ланки утворені гальмівними ГАМКергіческіх волокнами, а третє представлено збудливими глутаматергіческіх волокнами; отже, активація непрямого шляху призводить до ослаблення збудливих впливів таламуса на кору. Розвиток паркінсонізму при загибелі дофамінергічних нейронів пояснюється різним впливом дофаміну на прямий і непрямий шляху (рис. 22.7). Дофамінергічні нейрони компактної частини чорної субстанції посилають волокна до всіх нейронам стріатума, проте на різних нейронах є різні типи дофамінових рецепторів. Нейрони, від яких починається прямий шлях, несуть в основному збуджуючі D1-рецептори, а дають початок непрямому шляху - гальмівні D2-peцептори. Таким чином, виділення дофаміну призводить до активації прямого шляху й гальмування непрямої шляху, а його дефіцит, спостережуваний при хворобі Паркінсона, - до протилежних змін. В результаті різко посилюються гальмівні впливи сітчастої частини чорної субстанції і медіального блідої кулі на таламус, а значить, знижуються збуджуючі впливу таламуса на моторну кору. Ця модель стриопаллидарной системи істотна для цілеспрямованої розробки препаратів. По-перше, з неї випливає, що ефективними засобами лікування хвороби Паркінсона можуть бути стимулятори дофамінових рецепторів, але при цьому необхідно домогтися збалансованого впливу на D1- і D2-рецептори, в той же час враховуючи ризик побічних ефектів стимуляції D3-, D4- і D5-рецепторів. По-друге, вона пояснює, чому відшкодування дофаміну - не єдиний підхід до лікування. Так, вже давно потязі паркінсонізму успішно застосовують М-холіноблокатори. Механізм їх дії до кінця не ясний, але, швидше за все, вони впливають на передачу від холинергических вставних нейронів стріатума до нейронів, що дає початок прямому і непрямому шляхах. Найважливішу роль у функції стриопаллидарной системи відіграють ГАМК і глутамат. Поки не створено ефективних препаратів, що впливають на рецептори цих медіаторів, проте роботи в цьому напрямі ведуться (Greenamyre and O'Brien, 1991). Лікування <правити> Найбільш поширені антипаркинсонические засоби представлені в табл. 22.1. Таблиця 22.1. Антипаркінсонічні кошти Препарат Звичайна початкова доза Добова доза Примітки леводофу / карбідофа100 мг леводофу + 25 мг карбідофи 2-3 рази на суткі200-1200 мглеводофи леводофу / карбідофа тривалого действія200 мг леводофу + 50 мг карбідофи 2 рази на суткі200-1200 мглеводофи Біодоступність становить 75% по порівнянні зі звичайним препаратом Бромокріптін1,25 мг 2 рази на суткі3,75-40 мг Повільно нарощувати дозу Перголід0,05 мг 1 раз на суткі0,75-5 мг Повільно нарощувати дозу Ропінірол0,25 мг 3 рази на суткі1,5-24 мг Праміпексол0 , 125 мг 3 рази на суткі1,5-4,5 мг Ентакапон200 мг з кожним прийомом леводофу / карбідофи600-1600 мг Толкапон100 мг 2-3 рази на суткі200-600 мг Може надавати гепатотоксический ефект; слід контролювати показники функції печінки Селегілін5 мг 2 рази на суткі2,5-10 мг Амантадін100 мг 2 рази на суткі100-200 мг Трігексіфеніділ1 мг 2 рази на суткі2-15 мг леводофу <правити> Цей препарат, що є природний попередник дофаміну (L-ДОФА ), є найбільш ефективним антипаркінсонічний засобом. Сам по собі він майже не активний, але в ході декарбоксилирования з нього утворюється дофамін (рис. 22.4), який і надає як терапевтичний, так і побічні ефекти. Після прийому всередину леводофу швидко всмоктується з тонкої кишки шляхом активного транспорту. Максимальна сироваткова концентрація зазвичай досягається через 0,5-2 години після прийому всередину; Т1 / 2 складає всього 1-3 ч. Швидкість і ступінь всмоктування леводофу залежить від швидкості евакуації шлункового вмісту, p H шлункового соку і часу, протягом якого препарат піддається впливу ферментів слизової шлунка і кишечника. У тонкій кишці леводофу може конкурувати за системи перенесення з амінокислотами харчових білків, що також може помітно впливати на її всмоктування. З цієї причини одночасний прийом їжі призводить до уповільнення всмоктування і зниження максимальної сироваткової концентрації леводофу. Леводофу може також конкурувати з амінокислотами, які входять до складу харчових білків, за системи активного транспорту через гематоенцефалічний бар'єр. У закінченнях дофамінергічних нейронів стріатума леводофу піддається декарбоксилюванню з утворенням дофаміну, чим і пояснюється її ефект при хворобі Паркінсона. Як вже говорилося, після виділення в синаптичну щілину дофамін частково піддається зворотному захопленню, а частково метаболізується МАО і КОМТ (Mouradian and Chase, 1994). В даний час леводофу майже завжди поєднують з інгібіторами декарбоксилази ароматичних L-амінокислот периферичної дії - карбідофой або бенсеразід. Без них більша частина леводофу піддається декарбоксилюванню в слизовій кишечника та інших органах, через що в мозковий кровотік потрапляє дуже мала частка препарату, а через гематоенцефалічний бар'єр проникає менше 1%. Утворився дофамін потрапляє в системний кровотік, викликаючи побічні ефекти, зокрема нудоту. Інгібітори декарбоксилази ароматичних L-амінокислот периферичної дії помітно підвищують біодоступність леводофу і знижують частоту розладів ШКТ. У більшості випадків нудоти можна уникнути, призначаючи 75 мг карбідофи на добу. З цієї причини найбільш широке застосування отримав комбінований препарат, що містить 25 мг карбідофи і 100 мг леводофу. У більшості випадків для інгібування декарбоксилази ароматичних L-амінокислот досить приймати 3 або більше таблеток леводофу / карбідофи на добу, але іноді для зменшення розладів ШКТ доводиться додатково призначати карбідофу у вигляді окремого препарату. Леводофу значно зменшує всі симптоми хвороби Паркінсона. На початку лікування вона може майже повністю усунути тремор спокою, ригідність і гипокинезию. При цьому тривалість її дії може бути більше, ніж Т1 / 2, - мабуть, за рахунок накопичення та повільного вивільнення дофаміну залишилися до-фамінергіческімі нейронами чорної субстанції. Однак при тривалому прийомі леводофу з'являються перепади рухової активності, пов'язані з коливаннями сироваткової концентрації. Часто виникає синдром виснаження ефекту - після прийому леводофу рухова активність на деякий час (наприклад, на 1-2 год) помітно поліпшується, але потім ригідність і акінезія різко посилюються. У таких випадках доводиться збільшувати дозу і кратність прийому, але часто це обмежене розвитком гіперкінезів (у тому числі дистонії). Зазвичай вони виникають на висоті сироваткової концентрації препарату, але у деяких хворих розвиваються на тлі будь-яких її коливань - як підвищення, так і зниження. Гіперкінези можуть погіршувати працездатність і якість життя не менше, аніж ригідність і акінезія. При тривалому прийомі леводофу часто розвиваються акінетичної пароксизми («синдром включення-виключення»), які характеризуються раптовими перепадами рухової активності - від акинезії до гіперкінезів. Нещодавно було доведено, що акінетичної пароксизми і гіперкінези можуть бути пов'язані з компенсаторними реакціями на коливання концентрації леводофу в сироватці і головному мозку. Очевидно, що вони досить складні і включають зміни на рівні не тільки дофамінергічних нейронів, а й постсинаптических нейронів стріатума, в тому числі їх глутаматних NMDA-рецепторів (Mouradian and Chase, 1994; Chase, 1998). Підтримання постійного рівня леводофу (за допомогою в / в інфузії) призводить до помітного зменшення гіперкінезів і перепадів рухової активності, причому поліпшення зберігається протягом декількох днів після переходу на прийом всередину (Mouradian et al., 1990; Chase et al., 1994). З метою підтримки стабільної сироватковоїконцентрації створено препарат леводофу / карбідофи тривалої дії на основі повільно розчиняється полімерного носія. У деяких випадках він цілком ефективний, але його всмоктування не цілком передбачувано. Інший шлях усунення акінетіческіх пароксизмів - розділити добову дозу леводофу / карбідофи на більше число прийомів, тобто зменшити інтервал між ними з 4-6 до 2 ч. Опис до рис. 22.7. Порушення в стриопаллидарной системі при хворобі Паркінсона. Загибель дофамінергічних нейронів сітчастої частини чорної субстанції призводить до зниження дофаминергических впливів на стриатум, гальмуванню прямого шляху й активації непрямого і, як наслідок, ослабленню збудливих впливів таламуса на кору (докладніше див. У тексті). Тонкі лінії відповідають нормальній активності того чи іншого шляху, жирні - підвищеної активності, пунктирні - зниженої активності. Скорочення ті ж, що на рис. 22.6. До цих пір немає єдиної думки, чи впливає леводофу на перебіг хвороби Паркінсона або тільки усуває її симптоми (Agid et al., 1998). Викликають побоювання два аспекти лікування ліво-дофой. По-перше, існує точка зору, що причиною загибелі нейронів чорної субстанції служить утворення вільних радикалів в ході метаболізму дофаміну, з чого випливає, що леводофу може прискорювати цей процес (Olanow, 1990); проте переконливих доказів на користь цієї точки зору поки не отримано. По-друге, добре відомо, що акінетичної пароксизми і синдром виснаження ефекту спостерігаються тільки у хворих, які отримують леводофу (хоча і не ясно, чи можна віддалити їх розвиток, як можна довше утримуючись від лікування; Fahn, 1999). З цих причин більшість лікарів призначають леводофу тільки тоді, коли порушення рухової активності починають відбиватися на працездатності. Крім нудоти і рухових порушень можливі й інші побічні ефекти. Часто відзначаються галюцинації та сплутаність свідомості, особливо у літніх і у хворих з когнітивними розладами; часто через цих побічних ефектів доводиться знижувати дозу. При психозі, що виникла на тлі прийому леводофу, ефективні звичайні нейролептики (наприклад, фенотіазііи), але вони можуть значно погіршити прояви паркінсонізму, можливо, за рахунок дії на D2-рецептори. Нещодавно стали застосовувати атипові нейролептики - вони усувають симптоми психозу, але не викликають і не погіршують паркінсонізм (гл. 20); з них найбільш ефективні клозапин і кветіапін (Friedman and Factor, 2000). Виділення дофаміну в кров внаслідок декарбоксилювання леводофу в периферійних тканинах може призвести до ортостатичної гіпотонії через стимуляції дофамінових рецепторів судин. Діючи на а- і? -адренорецептори, Дофамін може викликати аритмії, особливо у хворих з порушеннями провідності. У поєднанні з невибірковими інгібіторами МАО (наприклад, фенелзин, Транілціпромін) дія леводофу помітно посилюється, що може викликати загрозливий життя гіпертонічний криз і гіпертермію. З цієї причини невиборчі інгібітори МАО завжди слід відміняти принаймні за 14 діб до призначення леводофу. Важливо відзначити, що це не стосується виборчого інгібітора МАО В селегилина, який часто і досить успішно поєднують з леводофу (див. Нижче). Різка відміна леводофу або інших дофамінергічних коштів може призвести до злоякісного нейролептичного синдрому, який, втім, набагато частіше виникає при прийомі нейролептиків у зв'язку з їх блокуючим дією на дофамінові рецептори (Keyser and Rod-nitzky, 1991). Стимулятори дофамінових рецепторів <правити> Альтернативою леводофу служать препарати, які безпосередньо стимулюють дофамінові рецептори стріатума. Їм не потрібно ферментативне перетворення для того, щоб надавати дію, а тому їх ефективність не залежить від збереження нейронів чорної субстанції. Отже, на пізній стадії хвороби Паркінсона стимулятори дофамінових рецепторів можуть бути ефективніше леводофу. Крім того, леводофу викликає активацію всіх типів дофамінових рецепторів у головному мозку, а ці препарати можуть відносно вибірково активувати певні типи рецепторів. Більшість сучасних стимуляторів дофамінових рецепторів діють набагато довше, ніж леводофу, і часто допомагають усунути дозозалежні перепади рухової активності. Нарешті, якщо вірна гіпотеза про те, що до загибелі нейронів призводять вільні радикали, що утворюються в ході метаболізму дофаміну, то стимулятори дофамінових рецепторів мають позитивно впливати на перебіг захворювання, пригнічуючи вивільнення дофаміну і знижуючи потребу в прийомі леводофу (Goetz, 1990). Сьогодні при хворобі Паркінсона застосовують чотири стимулятора дофамінових рецепторів. Два з них відомі давно - це похідні ріжків бромокриптин і перголид, що володіють подібними лікувальними і побічними ефектами. Крім того, з'явилися і два нових, більш виборчих препарату - ропінірол і праміпексол. Бромокриптин - потужний стимулятор D2-подібних рецепторів і частковий агоніст D1пoдобних рецепторів, а перголид стимулює і ті, й інші.