Онкологія - пухлини - рак - Лікування раку молочної залози - Гормональна терапія раку молочної залози

Гормональна терапія раку молочної залози. Згідно сучасним уявленням про вплив гормонів на злоякісні пухлини, клітини пухлин, чутливих до дії гормонів, реагують на їх вплив так само, як і нормальні клітини тієї ж тканини. На розвиток і функцію молочних залоз впливають принаймні 13 гормонів. Однак домінуюче значення має поєднане вплив естрогенів і одного з гормонів гіпофіза: пролактину, ФСГ та ін. Залежність перебігу раку молочної залози від ендокринних впливів є підставою для гормонотерапії, яка повинна бути спрямована на повне видалення з організму фактора, що підтримує зростання, т. Е. хоча б одного з цих гормонів. З цією метою застосовують такі види лікування: хірургічне видалення джерела гормону (оваріектомія, адреналектомія, гіпофізектомія); введення гормонів для придушення функції ендокринної залози (естрогенів, андрогенів, кортикостероїдів, аміноглютетіміду); введення антагоністів гормонів, що конкурують на клітинному рівні (антиестрогенов та ін.). Адренал- і гіпофізектомія не мають переваг перед іншими методами гормонального лікування. Застосування високоефективних препаратів, здатних придушити функцію гіпофіза і надниркових залоз, дозволяє відмовитися від травматичних операцій, які супроводжуються високою післяопераційною смертністю. Оваріектомія все ще вважається деякими онкологами ендокринної терапією вибору для пацієнток у пременопаузі з естрогенпозітівним метастатичним раком молочної залози. Вона кілька менш ефективна у більш молодих пацієнток у пременопаузі і неефективна у жінок в постменопаузі. Хірургічне втручання має низьку частоту ускладнень. Подібні результати можуть бути отримані шляхом опромінення яєчників, однак гормональний відповідь у таких випадках слід не відразу і не є постійним. Естрогенную функцію яєчників можна вимкнути за допомогою такого препарату, як золадекс, який вводиться в дозі 3,6 мг підшкірно щомісяця, викликає зниження рівнів лютеїнізуючого та фолікулостимулюючого гормонів протягом місяця, що призводить до розвитку кастрационного синдрому. При тривалому лікуванні золадекс кастраційний рівні зазначених гормонів можуть зберігатися протягом 2,5 року. Ефект оваріектомії оцінюється протягом перших 8 тижнів після виключення функції яєчників. Застосування антиестрогенов може бути розпочато після кастрації, що покращує клінічний результат гормонотерапії допомогою «повної естрогенної блокади». Визначення рецепторного статусу (естрогенорецептори, прогестеронорецептори) пухлини дозволяє передбачити її гормоночутливості. Так, за даними літератури, пухлини, що містять одночасно з рецепторами естрогенів рецептори прогестерону, в 80% випадків реагують на ендокринну терапію. Вибір початкової ендокринної терапії залежить від декількох факторів, включаючи менопаузальний статус, причому цей вибір більш важкий у хворих в пременопаузі. Незалежно від менопаузального статусу або типу ендокринної терапії інтервал до початку відповіді може бути досить тривалим і лікування не повинно припинятися передчасно. Пацієнтки повинні спостерігатися в терміни від 6 до 12 тижнів при відсутності явного прогресування хвороби. «Спалах пухлини», яка може проявитися посиленням болю в кістках, в пухлини та іншими симптомами, нерідко відображає гормональну чутливість пухлини і не повинна бути прийнята за прогресування хвороби. У жінок з невідомим рецепторним статусом пухлини слід визначити клінічні параметри, за якими можна припустити відповідну реакцію на гормональне лікування. Існують дані, що хворі на рак молочної залози з метастатичним ураженням м'яких тканин і кісток краще реагують на гормонотерапію, ніж хворі з вісцеральними ураженнями. Метастатична поразка шкіри, м'яких тканин лімфатичних вузлів, плеври і кісток частіше спостерігається при естрогенположітельних пухлинах молочних залоз. Естрогенотріцательние пухлини спочатку частіше метастазують в вісцеральні органи: печінку, яєчники, головний мозок, іноді спостерігається метастатичний лимфангиит в легенях. Прогресуючий рак молочної залози з агресивною вісцеральної диссеминацией і множинними внутріорганних ураженнями є протипоказанням для гормонотерапії. У такій клінічній ситуації слід планувати курси поліхіміотерапії. Антіестрогени, такі як тамоксифен, інгібують ріст пухлини насамперед шляхом зв'язування естрогенорецепторов, конкурентно блокуючи приєднання естрогену. Доза тамоксифена - 20-40 мг щодня. Препарат більш ефективний при метастазах в м'яких тканинах, ніж при ураженні кісток. Тамоксифен - найменш токсичний препарат. Рідко спостерігаються нудота, лейкопенія, тромбоцитопенія, депресія. У літературі є повідомлення про підвищений ризик розвитку тромбоемболії при прийомі тамоксифену. Підвищений ризик розвитку раку ендометрія при прийомі тамоксифену не відноситься до пацієнток з метастатичною формою раку молочної залози. Стабільний терапевтичний ефект, зручність застосування і хороша переносимість зробили тамоксифен препаратом вибору для лікування жінок у пери- та постменопаузі. У жінок в пременопаузі його використання доцільне після виключення функції яєчників. Хворим похилого віку (70 років і старше) з метастазами в м'які тканини і кістки тамоксифен призначається незалежно від рівня рецепторів стероїдних гормонів. В якості альтернативи тамоксифеном, особливо при схильності до тромбоемболій, може бути використаний тореміфен (фарестон) в дозі 60 мг на добу. Поряд з цим застосовуються дагоксіфен (20 мг на добу), ралоксифен - 60 мг на добу протягом 2 років (особливо для запобігання остеопорозу). Часткова ремісія або стабілізація пухлинного процесу, констатіруемих через 8 тижнів, є показанням до продовження антиестрогенної терапії. При наявності ознак активізації пухлинного процесу необхідно змінити метод гормонального впливу. Прогестини. Найчастіше в клінічній практиці застосовують два препарати - мегестрол та медроксипрогестерону ацетат. Мегестрол є міжнародним стандартом лікування хворих на рак молочної залози в постменопаузальному періоді рекомендована доза - 160 мг / добу (4 рази по 40 мг або за один прийом). Недавні дослідження показали, що медроксипрогестерона ацетат є досить ефективним і менш токсичним. Оптимальне дозування медроксипрогестерону ацетату поки не встановлена. Для досягнення клінічного ефекту необхідно, щоб концентрація препарату в плазмі становила 100 нг / мл. Для прийому всередину рекомендують від 400 до 1200 мг на добу. Препарат можна застосовувати також шляхом внутрішньом'язових ін'єкцій, для яких розроблена форма депо-провера. Початкова доза - 500-1000 мг / добу внутрішньом'язово протягом 4 тижнів, після чого препарат вводять з підтримуючою метою по 500 мг внутрішньом'язово 2 рази на тиждень до прогресування захворювання. На тлі застосування прогестинів ремісія виникає зазвичай через 6-8 тижні від початку лікування, у деяких хворих - через 3-4 міс. Характерно, що вік жінок істотно не впливає на результати лікування, але у хворих в менопаузі вони краще. Найбільш чутливими до прогестинотерапия вважаються метастази в кістках, м'яких тканинах, легенів. Пацієнтки можуть відповісти на прогестини цосле прийому тамоксифену, і навпаки. Прогестини у високих дозах стимулюють апетит, що може бути використано при ракової кахексії. Ці ліки використовуються як засоби першої лінії при метастатичному раку молочної залози у пацієнток, у яких виник рецидив при ад'ювантному лікуванні тамоксифеном. Інгібітори ароматази. Інгібування ароматази стало важливим відкриттям в лікуванні гормонозалежного раку молочної залози. Ароматаза відіграє ключову роль в утворенні естрогенів у жінок в постменопаузі, впливаючи тим самим на зростання пухлинної тканини. Інгібітори ароматази знижують рівень естрогенів у сироватці крові та в пухлини у пацієнток в постменопаузі шляхом пригнічення ароматизації слабких надниркових андрогенів в естрогени. Аминоглютетимид (мамоміт, ориметен) також уповільнює надниркова біосинтез стероїдних гормонів. Для запобігання надниркової недостатності аміноглютетимід комбінують з фізіологічними дозами гідрокортизону. Найменша доза препарату - 500 мг на добу. Аминоглютетимид застосовується як терапія другої лінії після тамоксифену, андрогенів, оваріектомії, неефективний у пацієнток в пременопаузі з функціонуючими яєчниками. За незрозумілих причин аміноглютетимід надає особливо виражене Дія у пацієнток з метастазами в кістках. Побічні ефекти проявляються млявістю, шкірними висипаннями, запамороченням, ністагмом, атаксією, рідко - гранулоцитопенією. У числі нових інгібіторів ароматази можна назвати анастрозол (аримидекс), летрозол (Фемара), форместан (лентарон), фадразол (афеміі), Аромазин. Встановлено, що анастрозол і летрозол зв'язуються з ароматазой, тимчасово блокуючи активний центр ферменту. Однак цей зв'язок оборотна, і можливе відновлення ферментативної активності ароматази. Найбільшою вибірковістю володіє анастрозол, який максимально знижує рівень естрадіолу, не надаючи інгібуючого впливу на синтез глюкокортикоїдів і мінералокортикоїдів. Призначають в дозі 1 мг на добу. При лікуванні не потрібно замісна терапія кортикостероїдами. Не протипоказаний хворим з тромбоемболічної хворобою, не призводить до підвищення артеріального тиску. Фадразол і форместан переважно пригнічують синтез естрогенів без перехресного пригнічення синтезу альдостерону чи кортизолу. Форместан застосовують парентерально. Фадразол і летрозол активні при прийомі всередину: фадразол - 1 мг 2 рази на добу, летрозол - 2,5 мг на добу. Аромазин (екземестан) є незворотнім інактіватори ароматази і не може бути витіснений андрогенами. Аромазин забезпечує пригнічення ароматази на 98% і знижує рівень естрогенів більш ніж на 90% вже через 7 днів лікування. Аромазин показаний для лікування поширеного раку молочної залози у жінок у природній або штучній менопаузі, у яких виявлено прогресування захворювання на фоні антиестрогенної терапії або терапії нестероїдними інгібіторами ароматази (летрозол, верозол або анастрозол) або прогестинами. Застосування аромазина супроводжується меншими кількістю і ступенем вираженості побічних ефектів. Показано, що Аромазин є ефективним препаратом у лікуванні поширеного раку молочної залози у хворих в менопаузі, нечутливих до попередньої гормональної терапії. Приймають по 25 мг 1 раз на добу. Естрогени, андрогени і глюкокортикоїди. Високі дози естрогенів індукують регресію пухлини. Найбільш часто використовують діетилстильбестрол в дозі 15 мг на добу внутрішньом'язово. Головним недоліком естрогенотерапії є токсичність. Високі дози естрогенів з успіхом застосовуються в якості третьої лінії ендокринної терапії у жінок в постменопаузі з поширеним раком молочної залози. Андрогени використовуються як засоби третьої-четвертої лінії ендокринної терапії. Найбільш часто застосовується тестостерону пропіонат по 100 мг внутрішньом'язово три рази на тиждень. При тривалій терапії спостерігається вирилизация. Кортикостероїди самі по собі обмежують пухлинну активність. Вони ефективні в лікуванні набряку мозку, викликаного метастатичним поразкою. Раніше в клінічній практиці існувала думка, що у разі неефективності першої лінії гормонотерапії подальше гормональне лікування проводити не слід. В останні роки це положення зазнало значних змін. Можливі два варіанти послідовної гормонотерапії: I варіант: тамоксифен прогестини -> інгібітори ароматази (аміноглютетимід); II варіант: тамоксифен нові інгібітори ароматази -> прогестини. II варіант сучасніше і включає друге і третє покоління інгібіторів ароматази (форместан, фадразол, Фемара, аримидекс та ін.). У літературі є повідомлення про кращі результати цього варіанту послідовності ендокринного лікування. При повному використанні всіх резервів гормонального лікування неминучий перехід до хіміотерапії.