Шкіра. Дерматологічні засоби (препарати) - SportWiki енциклопедія

Шкіра виконує безліч різних функцій, у тому числі захисну, терморегуляціонную, сенсорну та імунну. Шкіра складається з двох частин - епідермісу і підстильної його дерми. Однак на практиці до шкіри нерідко відносять і підшкірну клітковину, яка анатомічно і функціонально з нею тісно пов'язана. У зовнішній частині - епідермісі - розрізняють чотири типи клітин: кератиноцити, меланоцити (пігментні клітини), клітини Лангерганса (антігенпредставляющіе клітини) і клітини Меркеля (дотикові клітини). Епідерміс оновлюється за рахунок проліферації кератиноцитів. Ці клітини містять білки кератини, що утворюють цитоскелет. Оскільки різні шари епідермісу відрізняються містяться в них кератинами, останні використовують в якості маркерів. Надмірне утворення кератину - ознака багатьох шкірних хвороб, у тому числі псоріазу та деяких іхтіозу. У міру дозрівання і диференціювання кератиноцити збільшуються, стають більш щільними і зрештою втрачають ядра. Кінцевий етап їх диференціювання - утворення рогового шару епідермісу. Освіта рогового шару - мабуть, найважливіша функція епідермісу. Роговий шар перешкоджає втрати організмом води і проникненню шкідливих речовин. Пристрій рогового шару можна порівняти з цегляною кладкою, де цеглинками служать рогові лусочки, а цементним розчином - міжклітинні ліпіди. Рогові лусочки містять ті ж білки, що і кератиноцити верхніх шарів епідермісу. Під роговим лежить зернистий шар. Цитоплазма його клітин заповнена базофільними гранулами кератогиалина. Гранули містять неактивний білок-попередник профілагрін. У міру переміщення клітин в роговий шар відбуваються дефосфорілірованіе і протеоліз профілагріна, в результаті чого він перетворюється на філагрін. Останній пов'язує кератинові проміжні філаменти (тонофіламенти) між собою з утворенням кератінових фібрил (тонофибрилл). Згодом філагрін розпадається до амінокислот, які йдуть на утворення речовин, поглинаючих ультрафіолетове випромінювання і перешкоджають втраті вологи через шкіру. У клітинах зернистого шару містяться і інші білки-попередники, наприклад інволюкрін, лорікрін і цістатіна А (кератолінін). Трансглутаміназе, пов'язуючи ці білки між собою міцними поперечними зв'язками між е-аминогруппой лізину і у-кар-боксільной групою глутамінової кислоти, утворює так званий роговий конверт - жорсткий шар з цитоплазматичної "сторони мембрани ороговевающих клітин. Дефекти Філагрій-на і трансглутамінази служать причиною деяких іхтіозу. У клітинах зернистого шару є також пластинчасті гранули, або кератіносоми, - мембранні органели, в яких містяться попередники міжклітинних ліпідів рогового шару: птіколіпіди, глікопротеїди і фосфоліпіди. Ці речовини виділяються шляхом екзоцитозу на кордоні між зернистим і роговим шарами і гідролізуються до церамідів і вільних жирних кислот. Цераміди, жирні кислоти і холестерин - це і є міжклітинні ліпіди, які відіграють важливу роль в бар'єрної функції рогового шару епідермісу (Jakubovic and Ackerman, 1992). Особливості фармакокінетики дерматологічних засобів <правити> Шкіра - найбільший орган людського тіла. Її хвороби унікальні своєю доступністю для діагностики та лікування, а результати лікування очевидні не лише лікаря, а й хворому. Дерматологічні засоби можна застосовувати зовнішньо, системно або вводити у вогнище ураження. У ряді випадків, наприклад при псоріазі, медикаментозне лікування можна поєднувати зі світлолікуванням. Препарати для зовнішнього застосування мають багато переваг. Найбільш очевидне - простота нанесення препарату на шкіру та оцінки результатів лікування. До того ж більшість таких препаратів майже не потрапляють в системний кровотік і, отже, не викликають важких ускладнень. З тієї ж причини рідко спостерігаються взаємодії з іншими лікарськими засобами. Запорука успішного лікування - чітке розуміння механізму проникнення лікарських засобів через шкіру. Головною перешкодою служить роговий шар епідермісу. Подолання речовиною рогового шару - лімітуючим стадія всмоктування. Весь процес всмоктування проходить три основних етапи: виникнення концентраційного градієнта діючої речовини - рушійної сили для його надходження в шкіру; встановлення рівноважної концентрації діючої речовини між основою і роговим шаром (залежить від коефіцієнта розподілу); проникнення діючої речовини вглиб шкіри (залежить від коефіцієнта дифузії). Швидкість всмоктування (точніше - дифузійний потік) описується наступним рівнянням (Piacquadio and Kligman, 1998): J = С x К x D / X, (65.1) де J - дифузійний потік; С - концентрація діючої речовини в основі; К - коефіцієнт розподілу; D - коефіцієнт дифузії; х - товщина рогового шару епідермісу. На всмоктування речовин через шкіру впливають вологість і температура шкіри, вік, наявність пошкоджень або оклюзійної пов'язки, ділянку тіла, на який нанесений препарат. Наприклад, чим краще зволожена шкіра, тобто чим більше води міститься в роговому шарі, тим швидше відбувається всмоктування. Вологість шкіри можна підвищити, обмеживши втрати нею води за допомогою оклюзійної пов'язки або мазі на жировій основі. Проникність шкіри підвищена у недоношених (Barker et al., 1987) і у літніх, так як їх шкіра тонша. Проникність вище в тих ділянках тіла, де тонкий роговий шар епідермісу. І нарешті, проникнення препаратів через шкіру полегшують такі речовини, як диметилсульфоксид, пропіленгліколь і сечовина. Неушкоджена шкіра являє собою труднопреодолімий бар'єр для лікарських засобів, однак ушкодження і захворювання шкіри можуть істотно полегшити або утруднити всмоктування. Всмоктування значно полегшується після видалення рогового шару епідермісу липкою стрічкою або лейкопластиром. Потовщений епідерміс бляшок при псоріазі, навпаки, ускладнює всмоктування, тоді як при сверблячих дерматиту * препарати можуть всмоктуватися дуже швидко завдяки тріщинах на шкірі. Однак посилене всмоктування препаратів для зовнішнього застосування чревато системними побічними ефектами, наприклад пригніченням гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової системи при лікуванні сильнодіючими глюкокортикоїдами. Основи <правити> Швидкість і ступінь всмоктування препарату через шкіру залежать від багатьох факторів. Діючі речовини, як правило, змішані з формоутворювальними речовинами, або основою, яка і призводить діючі речовини в зіткнення з шкірою. Основа суттєво впливає на всмоктування і при правильному виборі сама може сприятливо впливати на шкіру. Основа повинна легко наноситися і віддалятися, не повинна викликати роздратування і псувати зовнішній вигляд. Діюча речовина має зберігатися в основі в стабільному стані і легко вивільнятися з неї. Через нестачу знань про фізико-хімічних властивостях діючих і формотворчих речовин, тобто про розподіл діючих речовин між основою і шкірою, перші препарати для зовнішнього застосування володіли неприйнятною біодоступністю. Вважають, що їх фармакокінетику можна значно поліпшити шляхом заміни основ (Guin et al., 1993). Правильний вибір основи дуже важливий. У препаратах I для зовнішнього застосування основа становить більшу частину обсягу і, отже, істотно впливає на всмоктування та ефективність діючої речовини. Вибір основи і швидкість проникнення через шкіру діючої речовини визначаються коефіцієнтом розподілу речовини між гідрофобною і гідрофільної фазами, молекулярною масою речовини і його розчинність в воді. Розчинені у воді іони і полярні молекули, як правило, не проникають через неушкоджений роговий шар епідермісу. Залежно від кількості компонентів основи можна розділити на монофазні, двофазні і трифазні (рис. 65.1). До монофазним відносяться порошки, мазеві і рідкі основи. Порошки, наприклад крохмаль і тальк, вбирають вологу, зменшують тертя, мають заспокійливу, пом'якшувальну і охолоджуючу дію, але погано утримуються на шкірі і часто скочуються в грудки, що обмежує їх застосування. Лікарські форми на основі порошків називаються присипками. Мазеві основи захищають шкіру. В якості мазевих основ використовують безводні речовини; вони бувають нерозчинні у воді, або жирові (наприклад, вазелін), і водорозчинні (наприклад, поліетиленгліколь). Мазі на жировій основі краще захищають шкіру від висихання, ніж мазі на водорозчинній основі. Слід підкреслити, що мазеві основи самі по собі не зволожують шкіру, а обмежують втрати нею води, тобто утримують вологу в роговому шарі. Основна перевага рідких основ полягає в тому, що вони швидко випаровуються і надають охолоджуючу і підсушує. Розчини і лосьйони являють собою лікарські форми, в яких діючі речовини або розчинені, або зважені в рідкій основі. І ті, й інші придатні для нанесення на покриті волоссям ділянки тіла. Г їли містять рідку дисперсійне середовище і завдяки присутності полімеру мають вигляд студнеобразной маси. Можна сказати, що гель являє собою сітку з мікроскопічними осередками, заповненими рідиною. Гелі теж підходять для покритих волоссям ділянок тіла, вони забезпечують краще проникнення діючої речовини, ніж розчини і лосьйони. Шляхом змішування порошків, мазевих і рідких основ можна отримати двофазні і трифазні основи. До двофазним основам відносяться бовтанки (рідка основа плюс порошок), пасти (порошок плюс мазевая основа) і креми (мазевая основа плюс рідина). У бовтанку (наприклад, препаратах оксиду цинку) вода випаровується, залишаючи на шкірі порошок. Бовтанки надають охолоджуючу, пом'якшувальну і заспокійливу дію. Пасти бувають підсушують, що пом'якшують і захисні. Їх застосовують, наприклад, для лікування виразок і хронічних дерматозів. Креми являють собою продукт емульгування або масла у воді (рідкі креми), або води в маслі (густі креми). При нанесенні на шкіру рідкого крему вода випаровується, залишаючи тонку плівку діючої речовини. Випаровування води надає не тільки охолоджує, але і підсушує. Рідкі креми містять консерванти, що перешкоджають розмноженню бактерій, але здатні викликати алергічний контактний дерматит. Густі креми містять менше води і більше олії і, отже, надають пом'якшувальну і зволожуючу дію. Прикладом трифазної основи можуть служити крем-пасти. До новітніх основам відносяться ліпосоми і мікросфери. Ліпосоми представляють собою везикули з фосфоліпідів, зважені у водному середовищі; вони полегшують проникнення діючої речовини через шкіру і покращують співвідношення між користю і ризиком лікування. Ліпосоми особливо легко проникають через пошкоджені ділянки шкіри (Korting et al., 1991). Вивільнення діючої речовини відбувається в два етапи. Протягом деякого часу після нанесення на шкіру препарат зберігає рідкий стан і всмоктується повільно, потім підсихає, зливається з шкірним салом і проникає в роговий шар. Мікросфери - це полімерні частинки мікроскопічного розміру, що містять діючу речовину. Мікросфери забезпечують дозоване вивільнення останнього і, мабуть, мають менший подразнюють. Взаємозамінність препаратів для зовнішнього застосування <правити> Досить часто замість препаратів, захищених торговою маркою, призначають їх більш дешеві непатентовані аналоги. Однак ці два види препаратів не завжди взаємозамінні. Критеріями взаємозамінності служать фармацевтична еквівалентність - наявність в обох препаратах одного і того ж діючої речовини; біоеквівалентність - однакова біодоступність діючої речовини в двох різних препаратах; терапевтична еквівалентність - однакові ефективність і токсичність двох препаратів, що містять одне і те ж діючу речовину. Оцінка біодоступності препаратів для зовнішнього застосування представляє деякі труднощі. Їх сироваткові концентрації зазвичай низькі і не можуть служити надійним показником концентрації речовини в шкірі. Тим часом ці препарати призначені для створення терапевтичної концентрації саме в шкірі при мінімумі системних побічних ефектів (Piacquadio and Kligman, 1998). За допомогою проби на вазоконстрикцию (див. Нижче) були виявлені відмінності в біоеквівалентності між багатьма глюкокортикоїдами для зовнішнього застосування, захищеними торговельною маркою, і їх непатентованими аналогами. Крім того, навіть біоеквівалентності препарати не завжди володіють терапевтичної еквівалентністю (Olsen, 1991). Це відбувається, по-перше, через відмінності основ: діючі речовини можуть бути одними і тими ж, а формотворчих - різними. По-друге, ті чи інші формотворчих речовини як захищених торговою маркою препаратів, так і їх непатентованих аналогів здатні викликати алергічні реакції або подразнення шкіри (Jackson et al., 1989). І нарешті, відмінності між препаратами можуть бути обумовлені різною швидкістю або ступенем всмоктування, а також термінами зберігання. Системне лікування та введення лікарських засобів в осередок ураження <правити> Для системного лікування шкірних хвороб препарати зазвичай призначають всередину, рідше - в / м (наприклад, метотрексат, глюкокортикоїди). До системного лікування вдаються, коли за допомогою препаратів для зовнішнього застосування неможливо досягти потрібних результатів. Наочним прикладом служить лікування оніхомікозів (грибкових інфекцій нігтів): препарати для зовнішнього застосування погано проникають через твердий кератин нігтьової пластинки, і для лікування потрібно системне призначення лікарських засобів. Всмоктування препаратів при прийомі всередину і при парентеральному введенні обговорюється в гл. 1. До ін'єкціям лікарських засобів в осередок ураження вдаються головним чином при запальних захворюваннях, але цей метод можна застосовувати також при бородавках, загострених кондиломах та інших новоутвореннях шкіри. Введення лікарських засобів в осередок ураження має такі переваги: ??препарат потрапляє безпосередньо в патологічний осередок, уникаючи елімінації при першому проходженні через печінку, і довго зберігається в осередку. Всмоктування в системний кровотік розрізняється залежно від препарату. Наприклад, при ін'єкції 20 мг тріамцинолону ацетоніду можливе зниження рівня кортизолу в плазмі протягом декількох днів. Від лікаря, практикуючого ін'єкції у вогнище ураження, потрібно обізнаність про всмоктування використовуваних препаратів. Таким чином, успіх при лікуванні шкірних хвороб залежить від правильного вибору не тільки препарату, а й шляхи його введення, а також від стану бар'єрної функції шкіри і лікарської форми. Перспективи <правити> Розуміння важливої ??ролі основи для всмоктування діючої речовини через шкіру призвело до створення сучасних, більш ефективних і менш небезпечних лікарських засобів для зовнішнього застосування. З появою ліпосом і мікросфер стало простіше затримати препарат в осередку ураження і обмежити його дію ураженими структурами (наприклад, волосяними фолікулами). Шляхом модифікації молекули ретинолу були створені препарати, що знайшли застосування в багатьох областях медицини. Ретиноїди для зовнішнього застосування, що володіють більшою вибірковістю і меншим подразнюють, істотно полегшили лікування звичайних вугрів. При псоріазі використовуються ретиноїди як для прийому всередину, так і для зовнішнього застосування. Ретіноїди знайшли місце і в медикаментозної профілактики злоякісних новоутворень шкіри, а нові препарати використовуються в лікуванні саркоми Капоші і грибовидного мікозу. Подальші зміни хімічної структури ретиноидов повинні підвищити їх вибірковість до рецепторів і зменшити число побічних ефектів. Імуномодулятори з'явилися в останні кілька років. Вони полегшили лікування бородавок, злоякісних новоутворень і запальних захворювань шкіри. Більш глибоке вивчення патогенезу таких запальних захворювань, як дифузний нейродерміт, дозволить розробити більш ефективне лікування, спрямоване на порушене ланка імунітету.